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Resumen del artículo del Dr. Ed Wild).
Al igual que muchos investigadores de la enfermedad de Huntington, se considera que el silenciamiento del gen es el enfoque con más posibilidades de llegar a un
tratamiento eficaz para la Enfermedad de Huntington (EH). Sin embargo, existen dos
retos: la seguridad y la forma de administración, que pronto darán
resultados gracias al esfuerzo de colaboración entre la investigación
básica y la industria.
El silenciamiento del gen implica el uso de un fármaco especialmente
diseñado para interceptar una molécula mensajera llamada ARN, que es
producida por el gen de la EH y que le dice a las células que produzcan
la proteína huntingtina perjudicial. En pocas palabras, el silenciamiento del gen es como una señal para detener la huntingtina mutada.
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Hasta ahora, el silenciamiento del gen de la EH ha superado, de diversas
formas, cada uno de los obstáculos que se ha ido encontrando. Se está
probando en este momento en varios modelos de ratones y de rata de EH y
no sólo disminuyó la progresión, sino que además produjo una mejoría
tanto en los síntomas como en el daño cerebral.
Varios equipos de investigación están diseñando ensayos clínicos en
humanos utilizando el silenciamiento del gen de la EH. Pero todavía hay
que hacer frente a algunos desafíos pendientes antes de que esto ocurra. El primero es la seguridad: siempre puede haber efectos secundarios inesperados. Otro es la administración: los fármacos silenciadores del gen no se pueden administrar en forma de pastillas, tienen que ser introducidos directamente en el sistema nervioso.
En el reciente Congreso Mundial de la EH en Melbourne, HDBuzz informó
sobre las interesantes presentaciones de varios grupos de investigación
sobre el silenciamiento del gen.
La investigación de seis meses
En noviembre ofrecimos la noticia de
la primera prueba sobre la seguridad del silenciamiento del gen de la
huntingtina utilizando ARNi en el cerebro de primates que duró un total de seis meses, publicado en la revista Brain
Vale la pena señalar que se utilizaron monos ‘normales’ que no
tenían el gen expandido de la EH. Por lo tanto, este estudio sólo podía
medir cambios en la proteína y comprobar la seguridad del fármaco — no
se puede predecir la mejoría de los pacientes. Después del tratamiento, los monos fueron observados durante seis meses,
fijándose en su estado de salud general y en el control del movimiento.
Como se esperaba, los niveles de la proteína huntingtina
se redujeron significativamente en las regiones tratadas. En cada sitio
de inyección, los niveles de proteína se redujeron en un área de unos
seis milímetros de ancho. Puede que no parezca mucho, pero en un cerebro humano esto puede ser una
gran diferencia y recordar que estas mediciones se realizaron seis
meses tras una única administración del tratamiento. Los autores calculan que seis meses en un mono equivale a unos 18 meses
en humanos. Suena bien, pero como señalan los autores, también podría
tardar más tiempo en verse los efectos buenos o malos en los seres
humanos.
El método de entrega
Fue publicado en la revista Experimental Neurology. Este también fue un estudio de ARNi no específico, administrado en el estriado de los monos.
Se utilizó una técnica llamada administración convencional (CED).
Esto quiere decir que se colocan unos pequeños tubos en el cráneo y en
el cerebro. El extremo superior del tubo se conecta a una pequeña bomba
que constantemente administra el fármaco a presión. Esta presión es la
clave que hace que la molécula del fármaco se extienda mucho más que
en condiciones normales.
La técnica CED ya se utiliza para conseguir que los medicamentos
utilizados en quimioterapia se adentren en los tumores cerebrales. Pero,
¿funcionará con los fármacos de ARNi?
Se bombeó el fármaco en el cerebro durante siete días. Sólo se administró
en un lado del cerebro por lo que el otro lado era utilizado para
comparar los resultados. Se utilizaron diferentes dosis y velocidades de
infusión para saber qué combinación era más eficaz. A continuación, se
realizó una infusión durante 28 días.
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El fármaco consiguió reducir los niveles de huntingtina, y los tubos y
las infusiones no resultaron especialmente perjudiciales para los
cerebros. Las cifras demostraron que el fármaco de ARNi llegó mucho más lejos de
lo que cabría esperar con simples inyecciones. Cuando se trataban ambos
lados del cerebro los niveles de huntingtina se redujeron cerca de once
lacasitos.
¿Qué significan estas investigaciones?
Antes de que se publicaran estos dos artículos, sabíamos que se podían
reducir los niveles de huntingtina en el cerebro de monos utilizando
ARNi. Ahora podemos añadir dos importantes conocimientos más a nuestra
lista de logros: en primer lugar, el silenciamiento funciona y es seguro
durante períodos más largos de tiempo, y en segundo lugar, se puede
conseguir que el fármaco se propague en el cerebro.
Es bueno mantener un optimismo precavido. Ciertamente, hay algunas cosas
que podrían salir mal antes de llegar a los estudios con humanos, o
mientras se realizan los mismos. Es probable que el cerebro de las personas con síntomas de la EH sea
más frágil y más difícil de operar. Las zonas del cerebro que necesitan
tratamiento son más pequeñas de lo normal, debido a la reducción causada
por la EH. Por lo tanto las operaciones pueden ser más difíciles y más
arriesgadas. Finalmente, comprobar el éxito del tratamiento en los seres humanos
puede ser difícil pues la enfermedad progresa lentamente, y no podemos
mirar los cerebros de los pacientes bajo el microscopio.
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