Investigación en el silenciamiento del gen de la Enfermedad de Huntington

(Resumen del artículo del Dr. Ed Wild).

Al igual que muchos investigadores de la enfermedad de Huntington, se considera que el silenciamiento del gen es el enfoque con más posibilidades de llegar a un tratamiento eficaz para la Enfermedad de Huntington (EH). Sin embargo, existen dos retos: la seguridad y la forma de administración, que pronto darán resultados gracias al esfuerzo de colaboración entre la investigación básica y la industria. 

El silenciamiento del gen implica el uso de un fármaco especialmente diseñado para interceptar una molécula mensajera llamada ARN, que es producida por el gen de la EH y que le dice a las células que produzcan la proteína huntingtina perjudicial. En pocas palabras, el silenciamiento del gen es como una señal para detener la huntingtina mutada.
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Hasta ahora, el silenciamiento del gen de la EH ha superado, de diversas formas, cada uno de los obstáculos que se ha ido encontrando. Se está probando en este momento en varios modelos de ratones y de rata de EH y no sólo disminuyó la progresión, sino que además produjo una mejoría tanto en los síntomas como en el daño cerebral. 

Varios equipos de investigación están diseñando ensayos clínicos en humanos utilizando el silenciamiento del gen de la EH. Pero todavía hay que hacer frente a algunos desafíos pendientes antes de que esto ocurra. El primero es la seguridad: siempre puede haber efectos secundarios inesperados. Otro es la administración: los fármacos silenciadores del gen no se pueden administrar en forma de pastillas, tienen que ser introducidos directamente en el sistema nervioso.

En el reciente Congreso Mundial de la EH en Melbourne, HDBuzz informó sobre las interesantes presentaciones de varios grupos de investigación sobre el silenciamiento del gen. 

La investigación de seis meses

En noviembre ofrecimos la noticia de la primera prueba sobre la seguridad del silenciamiento del gen de la huntingtina utilizando ARNi en el cerebro de primates que duró un total de seis meses, publicado en la revista Brain

Vale la pena señalar que se utilizaron monos ‘normales’ que no tenían el gen expandido de la EH. Por lo tanto, este estudio sólo podía medir cambios en la proteína y comprobar la seguridad del fármaco — no se puede predecir la mejoría de los pacientes. Después del tratamiento, los monos fueron observados durante seis meses, fijándose en su estado de salud general y en el control del movimiento.

Como se esperaba, los niveles de la proteína huntingtina se redujeron significativamente en las regiones tratadas. En cada sitio de inyección, los niveles de proteína se redujeron en un área de unos seis milímetros de ancho. Puede que no parezca mucho, pero en un cerebro humano esto puede ser una gran diferencia y recordar que estas mediciones se realizaron seis meses tras una única administración del tratamiento. Los autores calculan que seis meses en un mono equivale a unos 18 meses en humanos. Suena bien, pero como señalan los autores, también podría tardar más tiempo en verse los efectos buenos o malos en los seres humanos.

El método de entrega

Fue publicado en la revista Experimental Neurology. Este también fue un estudio de ARNi no específico, administrado en el estriado de los monos.

Se utilizó una técnica llamada administración convencional (CED). Esto quiere decir que se colocan unos pequeños tubos en el cráneo y en el cerebro. El extremo superior del tubo se conecta a una pequeña bomba que constantemente administra el fármaco a presión. Esta presión es la clave que hace que la molécula del fármaco se extienda mucho más que en condiciones normales.

La técnica CED ya se utiliza para conseguir que los medicamentos utilizados en quimioterapia se adentren en los tumores cerebrales. Pero, ¿funcionará con los fármacos de ARNi?

Se bombeó el fármaco en el cerebro durante siete días. Sólo se administró en un lado del cerebro por lo que el otro lado era utilizado para comparar los resultados. Se utilizaron diferentes dosis y velocidades de infusión para saber qué combinación era más eficaz. A continuación, se realizó una infusión durante 28 días.
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El fármaco consiguió reducir los niveles de huntingtina, y los tubos y las infusiones no resultaron especialmente perjudiciales para los cerebros. Las cifras demostraron que el fármaco de ARNi llegó mucho más lejos de lo que cabría esperar con simples inyecciones. Cuando se trataban ambos lados del cerebro los niveles de huntingtina se redujeron cerca de once lacasitos.

¿Qué significan estas investigaciones?

Antes de que se publicaran estos dos artículos, sabíamos que se podían reducir los niveles de huntingtina en el cerebro de monos utilizando ARNi. Ahora podemos añadir dos importantes conocimientos más a nuestra lista de logros: en primer lugar, el silenciamiento funciona y es seguro durante períodos más largos de tiempo, y en segundo lugar, se puede conseguir que el fármaco se propague en el cerebro.

Es bueno mantener un optimismo precavido. Ciertamente, hay algunas cosas que podrían salir mal antes de llegar a los estudios con humanos, o mientras se realizan los mismos. Es probable que el cerebro de las personas con síntomas de la EH sea más frágil y más difícil de operar. Las zonas del cerebro que necesitan tratamiento son más pequeñas de lo normal, debido a la reducción causada por la EH. Por lo tanto las operaciones pueden ser más difíciles y más arriesgadas. Finalmente, comprobar el éxito del tratamiento en los seres humanos puede ser difícil pues la enfermedad progresa lentamente, y no podemos mirar los cerebros de los pacientes bajo el microscopio.